彻底战胜癌症：人类终于看到曙光了

你有没有想过一个问题，尽管Rdquo如癌症，也会有医学格列卫称霸多年，但一旦弓反了，总有一条无法逃脱的死亡护城河在等着人类mdash有些癌症是无法治愈的

现在有一种技术可以解决上述问题，消除和治疗绝大多数无法治愈的癌症，它就是蛋白质降解技术PROTAC。

最近几天，顶级学术期刊《自然》发表文章介绍该技术突破，获得业界高度关注，被授予诺贝尔奖，像，又称蛋白质降解技术年度论文。

当我们揭开这个万能钥匙作为尖端科技的奥秘，人类将彻底战胜癌症的时代是否来临。

为什么癌细胞如此猖獗。

如何打败癌细胞基本方针是抑制癌细胞生长，促进其凋亡

基于此，学者们开始探索是什么原因导致癌细胞如此顽固，并具有异常的增殖速度研究发现，癌细胞表面有许多蛋白质，称为Rdquo不同种类的蛋白质和癌症，受体蛋白的种类和含量也会有特定的差异

这些受体蛋白是影响癌细胞异常增殖和活性的重要物质它们通过参与癌细胞生长的代谢过程，使癌细胞的增殖速度激增

但伴随着研究的进展，发现一些小分子药物与癌症的某些部位结合，受体就是其中之一此外，它还含有酶，离子通道，转运蛋白，免疫系统，基因等物质今天，它们被统称为目标

顾名思义，目标就是目的通过小分子化学药物或生物制剂的参与，阻断受体蛋白激活的代谢途径，抑制受体蛋白的功能，间接控制癌症的增长速度，从而达到治疗癌症的目的这里小分子和生物制剂分别指的是大家熟悉的抗癌药和单克隆抗体

所以，消除癌症似乎并不难只要针对不同的靶点设计研发出不同的药物，我们就完事了，但是现实给了人类沉重的一击

因为目标结构很复杂，而且大部分都和我们有关，捉迷藏mdashmdash它们不仅潜伏在细胞表面，还隐藏在癌细胞内部参与代谢催化。

因此，在传统小分子抑制剂的开发中，人们往往发现与疾病相关的靶蛋白不能入药这有两个原因一是活性位点太多，单个小分子难以发挥作用，第二，分子Rdquo太小的分子结合能力差，第三，蛋白质的表面，顺利没有小分子结合位点

这无疑增加了鉴定的难度，导致无法进一步设计药物，另一方面，即使研制出药物，也无法到达靶点发挥作用，严重影响治疗效果。

因此，人体内约85—90%的蛋白质变成非药用目标特别是，70%的激酶家族是药物的困难靶标换句话说，药物开发只能阅读10%，剩下的就没人管了

面对这一难题，人类开发出了另一种武器，蛋白质降解PROTAC技术:如果我们能以某种方式彻底发现参与肿瘤生长的重要蛋白质，清除不能成药的问题是不是不再是握着病人命运的魔鬼之手了。

清道夫:PROTAC

2001年，首次发表了PROTAC相关的学术论文，希望在体内利用蛋白酶降低靶受体蛋白水平，而不是抑制蛋白功能，称为Protac—1。

它由两部分组成:卵磷脂靶向METAP2，用于抑制血管的增殖，和来自核因子激活b细胞的κ，轻链增强子多肽。

因此，这种早期技术现在被称为生物旋转但多肽本身稳定性差，多肽分子量大，在体内代谢慢，很难进入细胞，所以生物旋转药性有限

在当时，上述原因也使得PROTAC没有得到太多的关注。

为了解决上述问题，科学家们将目光转向了比多肽更稳定的小分子

与传统小分子药物和基因靶向药物相比，新一代全小分子PROTAC不仅保持了小分子药物生产成本低，效率高的优势，而且作用于传统小分子药物非药用目标。

本质上，它是一个双功能小分子，包括两个功能配体和一个中间接头:一个配体负责结合靶蛋白，另一个配体负责结合泛素连接酶。

简单理解，这个工具主要由三部分组成:E3连接酶配体，连接子和目标蛋白配体。

你需要在这里了解泛这个概念经过长时间的进化，真核细胞中逐渐出现了某种小蛋白，就可以标记出需要分解的蛋白质这个过程叫做泛化泛素化蛋白的蛋白质被标记后，可以被蛋白酶体识别，实现目标蛋白质的靶向降解，理论上彻底解决不能做成药问题

这种小蛋白质就是泛素它在目标蛋白的降解中起着重要的作用

如何使体内的泛素觉醒让它加入抗癌大军，这是PROTAC工具最关键的部分相当于召唤师，特定配体可以Rdquo招聘，泛素连接的酶，然后水解目标蛋白，剩下的PROTAC可以重复作用

不仅如此，由于PROTAC从源头水解蛋白质，没有，往往会阻碍小分子药物的作用Rdquo

以上是PROTAC的基本原理。

不幸的是，寻找E3连接酶配体的过程并不顺利在概念首次提出7年后的2008年，同一个Crews团队合成了第一个小分子PROTAC

即便如此，PROTAC技术的发展仍然十分缓慢，其中一个重要原因就是上面提到的关键因素，E3连接酶配体缺乏。

直到2019年，FDA批准了PROTAC的第一个药物进入临床，命名为ARV—110 ，，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌PROTAC技术刚刚进入快速发展期

同年被《自然》杂志命名为下一个重磅炸弹疗法，三年过去了，目前至少有10—20种药物已经进入或将进入临床

癌症的通用公式出现了。

在明确了PROTAC的原理之后，我们终于可以探索文章开头提到的最年度论文的奥秘。

在血癌治疗过程中，有两种著名的药物沙利度胺，和那度胺这两种多巴胺药物已被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤

在2014—2015年期间，多项研究发现，这些药物可以与名为CRBN的E3连接酶结合，使多种癌症相关蛋白被泛素标记，并被送往细胞的蛋白酶降解胺类药物之所以能对多发性骨髓瘤等血液肿瘤产生疗效，也是源于此

为什么会出现这种效果科学家推测，这些化合物可能模仿了可以结合细胞中CRBN的天然化合物的结构可是，它的模拟结构的真实面目是什么呢年度论文提出自己的看法

科学家发现，CRBN的E3连接酶主要通过识别蛋白质中的一些特定氨基酸序列，可以被泛素标记和降解，这些特殊的氨基酸序列被称为degron

对此，研究人员开始degron经过多次筛选，他们发现肽链C端的环酰亚胺是一种能被CRBN识别的天然去密码子这些环状酰亚胺通过谷氨酰胺或天冬酰胺的分子内环化产生，这是一种翻译后修饰

然后，只要含环酰亚胺的二肽连接到蛋白质的C—末端，它们就可以被转化为CRBN酶识别的底物，并且它们的泛素化和降解可以被促进。

既然C端的环酰亚胺是CRBN酶识别的去密码子，那么只要C端的环酰亚胺是连接的，那么它是不是一种需要在细胞内降解的蛋白质。万能公式一端有带圈可握的短马鞭

为了查明该猜想是否准确，研究人员分析了包含不同蛋白质和多肽结构的蛋白质组学数据库，发现C端谷氨酰胺或天冬酰胺环化生成的环状酰亚胺存在于各种组织的蛋白质和多肽中。

这意味着这一发现将有助于设计新的蛋白质降解疗法，针对无法制成药物的目标蛋白质，PROTAC将迎来更广阔的发展空间。

制药公司进入R&D快车道

从2013年开始，Arvinas，C4治疗公司，凯梅拉治疗公司等公司陆续成立，都是围绕PROTAC展开的。

此外，默克，基因泰克，辉瑞，诺华，勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。

可是，上述公司的热情在无处不在，七年之痒，慢慢降温了。

从2013年到2020年的7年间，PROTAC有4个问题迟迟得不到解答这一切就像悬在所有开发者头上的达摩克利斯之剑

第一，PROTAC在人体内是否安全，二是PROTAC在人体内能否准确作用于目标，第三，PROTAC是否有治疗作用，第四，PROTAC是否保留了小分子药物的动力学特征。

直到2020年，Arvinas公布的临床数据对上述四个问题给出了明确而肯定的答案PROTAC刚刚崛起

PROTAC概念提出20年后，到2021年底，至少有15种不同的靶向蛋白降解物进入临床。

在这股热潮中，中国有8家新药公司脱颖而出，走在世界前列，格外引人注目，其中包括4家上市公司力诺生物和康普生物的管道已经推进到临床I/II阶段，与国际领先的PROTAC公司Arvinas处于同一阶段

此外，还有6家公司的管道已经推进到临床一期，分别是冰洲石，百济神州，海创药业，海思科和郑达天晴另外，国产抗癌药的老大哥恒瑞医药也建立了PROTAC平台，有了临床应用的管道

根据FDA和中国药品监督管理局披露的数据，中国已进入10个临床蛋白降解管道，PROTAC药物的研发占7个不仅如此，6个管道的目标在国际上也有临床保护药物

其中，古诺生物靶向BRD4的TNK05047属于全球一流，用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者同时，在我国已进入临床的10种药物中，8种药物的适应症集中在癌症，1种用于自身免疫性疾病，1种用于雄激素脱发和痤疮

即便如此，我们仍有问题要克服。

人类基因组中有600种E3，可是，现有的临床PROTAC药物大多使用CRBN，这减少了PROTAC的应用。

因此，开发和利用具有组织和细胞特异性的E3不仅限于CRBN，这可以使PROTAC有更广阔的未来。

因此，癌症患者和他们的家人可以看到更多的希望，这是由技术培育的对生活的希望。

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